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    三羧酸循環(huán)與銅死亡

    發(fā)布時(shí)間: 2024-04-15  點(diǎn)擊次數(shù): 478次

    銅死亡背景

    2022年3月在Science期刊發(fā)表的Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins揭示了銅離子過載會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡,細(xì)胞銅穩(wěn)態(tài)失衡,銅離子直接結(jié)合三羧酸循環(huán)酯酰化蛋白,F(xiàn)DX1/LIAS介導(dǎo)的LA pathway(硫辛酸途徑)誘導(dǎo)硫辛酸化修飾的DLAT(丙酮酸脫氫酶復(fù)合物關(guān)鍵組分)發(fā)生寡聚化,從而使三羧酸循環(huán)代謝失常,引發(fā)細(xì)胞蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激,導(dǎo)致細(xì)胞死亡。該研究表明,銅死亡與三羧酸循環(huán)代謝途徑是有直接聯(lián)系的。

    圖1. 銅離子過載引起DLAT寡聚化導(dǎo)致細(xì)胞死亡


    三羧酸循環(huán)關(guān)鍵酶的背景介紹  


    三羧酸循環(huán)是生物體能量代謝的重要核心部分,通過三羧酸循環(huán)中蛋白酶體將葡萄糖、脂肪酸、氨基酸轉(zhuǎn)化為NADH、FADH,通過ETC(電子傳遞鏈)生成ATP。其中酶催化反應(yīng)中存在多種硫辛酰化酶蛋白,Tsvetkov等研究中表明帶硫辛酸基團(tuán)的蛋白容易與亞銅離子發(fā)生結(jié)合,而哺乳動(dòng)物中硫辛酰化修飾蛋白主要有四種,DBT(支鏈α-酮酸脫氫酶復(fù)合體組分)、GCSH(甘氨酸裂解系統(tǒng)蛋白H)、DLST(α-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合體組分)、DLAT(丙酮酸脫氫酶復(fù)合體組分),其中DLAT是三羧酸循環(huán)代謝過程中丙酮酸脫氫酶復(fù)合體重要組成部分,丙酮酸脫氫酶將丙酮酸轉(zhuǎn)化生成乙酰輔酶a,乙酰輔酶a則會(huì)參與三羧酸循環(huán)。


    三羧酸循環(huán)紊亂導(dǎo)致細(xì)胞銅死亡


    圖片

    圖2. 銅過載引起硫辛酰化蛋白寡聚,從而影響細(xì)胞三羧酸循環(huán)


    TCA蛋白的脂酰化與銅死亡


    蛋白翻譯后修飾是蛋白功能調(diào)節(jié)的方式之一,研究發(fā)現(xiàn)硫辛酰化蛋白與銅離子相互作用是銅死亡過程中的核心事件。銅死亡中FDX-1蛋白扮演重要角色,它負(fù)責(zé)銅離子的還原和多種蛋白的脂酰化修飾,脂酰化(Lipoylation)是存在于線粒體中特別擁有的翻譯后修飾,該過程依賴于線粒體中的硫辛酸(Lipoic acid,LA),脂酰化過程中硫辛酸與蛋白質(zhì)的賴氨酸殘基以共價(jià)鍵的方式結(jié)合。三羧酸循環(huán)中存在多種硫辛脂酰化的修飾蛋白, 如丙酮酸脫氫酶(Pyruvate dehydrogenase,PDH)和α-酮戊二酸脫氫酶(α-ketoglutarate dehydrogenase,α-KDH)。這些蛋白酶復(fù)合體的酶活性依賴于酶組分中的蛋白翻譯后修飾。研究表明,F(xiàn)DX1基因缺失的細(xì)胞模型中丙酮酸與α酮戊二酸出現(xiàn)代謝積累,抑制PDH和α-KDH的脂酰化過程,導(dǎo)致丙酮酸或酮戊二酸轉(zhuǎn)化減少,引起葡萄糖代謝發(fā)生障礙 。因此當(dāng)銅離子過載時(shí),銅離子與TCA循環(huán)中的硫辛脂酰化蛋白結(jié)合從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。  

    圖片

    圖3. 幾種重要的硫辛脂酰化蛋白


    綜上,三羧酸循環(huán)是調(diào)控銅死亡的重要通路,主要原因?yàn)?strong style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box; overflow-wrap: break-word !important;">銅離子通過結(jié)合硫辛脂酰化的三羧酸循環(huán)酶蛋白組分,從而出現(xiàn)寡聚化,影響三羧酸循環(huán)代謝通路,導(dǎo)致細(xì)胞代謝失衡,出現(xiàn)蛋白質(zhì)應(yīng)激毒性,最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。


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